一文读懂 黑色素瘤的（新的）辅助治疗

荷兰针灸审计师数据分析所的 van Zeijl 早先对脑瘤的（从新）常规放射治疗顺利进行了系统对综述，文章发此表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人活着于脑瘤，其发病率仍逐年增长，迄今为止 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年活着亡率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年活着亡率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，治疗仍是放射治疗的基石，但无论如何改进术式，仅仅运用以治疗都很难进一步提较低活着亡率，不能充分利用常规放射治疗方式。

系统对靶向放射治疗和抑制病毒疗法已被证明有效，数据分析者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除脑瘤的特别 II/III 期针灸试验，以审核（从新）常规放射治疗对较低风险脑瘤的。

常规放射治疗

常规放射治疗的针灸试验主要集之前在分散支气管 ≥ 1.0 mm 且 10 年活着亡率 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，外针灸试验针对较低风险 II 期病患或 IV 期病患。放射治疗方式包括化疗、抑制病毒放射治疗、趋化因子、抑制生素、抑制 CTLA-4 HIV、抑制 PD-1 HIV、BRAF 和 MEK 类固醇（参见示意图 1）。

示意图 1 脑瘤系统对放射治疗的发展

1． 化疗

尽管之前间体率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是分散性脑瘤的标准放射治疗方案，之前位生存环境为 5.6～11 月。由于既往数据分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步数据分析。

2． 抑制病毒放射治疗

抑制病毒疗法是通过抑制病患抑制病毒系统对、增强抑制病毒转发来对抑制癌症，理运用于前景更佳。由于脑瘤是抑制病毒原性最强的癌症之一，左右数十年该领域数据分析国际上， 1995 年趋化因子 a（IFNa）被批准后用以常规放射治疗，2011 年开始抑制病毒均会类固醇不断兴起，这些抑制病毒疗法有更较低的之前间体率、更长的无病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 趋化因子

IFNa 放射治疗末期脑瘤的效果并未给与证明，FDA 批准后 IFNa 用以常规放射治疗是基于 1995 美国南部协作组的一项随机解读 试验（RCT），该试验说明了较低施打 IFNa 并能延长无住院生存环境（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相对较小（n = 280）且数据分析说明了口服抑制性很强。之后的 RCTs 和其他数据分析都未能证明 IFNa 能延长远期无分散生存环境（DMFS）和 OS。

该口服存在争议的另一个原因就是其情况严重的抑制性关键作用情况严重降低了病患的生存环境能量密度。更进一步数据分析理应致力于识别受益于 IFN 放射治疗的亚组青年人，以尽量避免无获益青年人接受但会的放射治疗。迄今为止发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和出血型病患的 RFS 和 DMFS。

此表 1 正在顺利进行或已未完成的较低风险脑瘤常规放射治疗的 III 期针灸试验

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b解读观察性数据分析起点OS, RFS, QoL, 抑制性平衡状态R未完成等待时间20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹单抑制

解读1年较低施打整合IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 抑制性

平衡状态

C

未完成等待时间

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹单抑制

解读

口服

起点

OS, RFS, QoL, 抑制性

平衡状态

F

未完成等待时间

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母单抑制

解读

1 年较低施打整合 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 抑制性

平衡状态

R

未完成等待时间

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母单抑制

解读

口服

起点

OS, RFS

平衡状态

R

未完成等待时间

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹单抑制和口服匹配纳武单抑制

解读

1 年纳武单抑制和口服匹配伊匹单抑制

起点

OS, RFS

平衡状态

C

未完成等待时间

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

解读

口服

起点

OS, RFS, QoL, 安全性

平衡状态

C

未完成等待时间

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

妥善处理

1 年高达拉菲尼或曲美替尼

解读

口服

起点

OS, RFS, 安全性

平衡状态

C

未完成等待时间

2018

详见

R-招募，C-关闭，F-未完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-趋化因子，

OS-总生存环境，RFS-无住院生存环境，QoL-生存环境放射治疗

2) 抑制生素

脑瘤抑制生素可其会经常性的抑制病毒之前间体以阻止分散。脑瘤肝细胞此解读多种不同的特别抑制原，最理想的抑制生素是能包含所有特别抑制原供抑制原递呈肝细胞（APC）识别并其会充分的抑制病毒转发。20世纪抑制原异质性和其会的抑制病毒抑制相对较弱，此时抑制生素可能会更好地发挥关键作用。

利用内皮肝细胞显现出的抑制生素是典型的个体化放射治疗，但制备这些抑制生素耗时较长，这给同种样抑制生素的理运用于留下了空间。既往针灸试验说明了迄今为止的同种样抑制生素的欠佳，有些甚至可能会有害，而内皮抑制生素前景更佳，2014 年 Wilgenhof 等利用自**体状肝细胞（DC）放射治疗 III/IV 期术后病患，6.4 年之前位随访期过后有 1/3 病患无病生存环境且超过 50% 的病患存活。

3) 抑制 CTLA-4 HIV

肝细胞抑制性 T 肝细胞特别抑制原 4（CTLA-4）是抑制病毒均会受体类固醇，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 肝细胞基本功能，进而削弱病患自身的抑制病毒之前间体。伊匹单抑制可以阻碍 CTLA-4 关键作用，促成 T 肝细胞重置和增生。针灸医师所需警惕伊匹单抑制的副关键作用，最常见的不良之前间体包括头痛、脑膜炎、激素系统对副之前间体（如肾上腺机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏反应和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 之外说明了伊匹单抑制显著提较低 III-IV 期病患之前位 OS，28.5% 的病患传染病给与了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹单抑制用以 III 和 IV 期不宜切除脑瘤病患的放射治疗。迄今为止有数项针灸试验仍在顺利进行，以数据分析不同施打伊匹单抑制针对不同分段病患的。

4) 抑制 PD-1 HIV

程序性遇害蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是肝细胞此表面的 T 肝细胞共抑制受体。正常有组织之前 PD-1 与其基团 PD-L1 结合后并能抑制过度的抑制病毒转发，维持抑制病毒耐受。脑瘤肝细胞此解读 PD-L1 并能抑制 T 肝细胞重置和增生，抑制 PD-1 HIV并能阻碍这一关键作用。

相比伊匹单抑制，抑制 PD-1 HIV的副关键作用较少发生但抑制性相当，主要的副关键作用包括头痛、脑膜炎、糖尿病甚至肝衰竭、激素传染病、肾炎、肾基本功能减退以及过敏反应、瘙痒症等肌肤抑制性之前间体。

2015 年 EMA 批准后抑制 PD-1 HIV纳武单抑制和帕母单抑制用以放射治疗不宜切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，年初 FDA 批准后联合理运用于纳武单抑制和伊匹单抑制放射治疗末期脑瘤。数据分析证明纳武单抑制显著提较低 BRAF 野生型病患的 OS 和 PFS，随后该中心开展了数项特别针灸试验比较抑制 PD-1 HIV与抑制 CTLA-4 HIV或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 HIV用以可切除末期脑瘤病患的，迄今为止试验仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的脑瘤病患存在 BRAF 基因，基因与日照有关。抑制的苏氨酸嘌呤 BRAF 通过抑制丝裂原重置蛋白嘌呤（MAPK）通路在肝细胞增生之前发挥不可忽视关键作用，而 MEK 是 MAPK 通路南岸的代谢物嘌呤。

数据分析说明了 BRAF 类固醇威罗菲尼和高达拉菲尼并能其会 III-IV 期 BRAF 基因的病患显现出憎恶的转发，但 6～8 月后病患会显现病毒性和传染病进展，这种病毒性外是由于 BRAF 再抑制或 MEK 基因（参见示意图 2）。

联合理运用于 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇并能延长 PFS 和 OS，增加之前间体率。常见的口服副之前间体包括关节痛、疲劳、脱发、恶心和头痛，BRAF 类固醇还能其会肤损害，如过敏反应、光敏、过度角化，甚至肌肤。

示意图 2 BRAF 类固醇发生病毒性的分析方法

从新常规放射治疗

从新常规放射治疗不仅能改善单独的预后，还能提较低治疗切除率和局部控制率，其并能通过监测之前间体和术后病理学顺利进行审核，对从新常规放射治疗不转发的病患可以改用更合适的妥善处理。较低风险脑瘤的从新常规放射治疗还处在20世纪阶段，以抑制病毒放射治疗为主，包括趋化因子、抑制 CTLA-4 HIV、抑制 PD-1 HIV、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，特别针灸试验仍在顺利进行之前。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批准后用以放射治疗末期脑瘤。T-VEC 并能在肝细胞之前激活并抑制这些肝细胞显现出粒肝细胞-吞噬肝细胞集落抑制因子（GM-CSF），当这些肝细胞乙烯时 GM-CSF 被释放。）

小结

（从新）常规放射治疗在末期脑瘤的更佳引起了国际上的非议，大家都在翘首期待 III 期针灸试验的实验者结果，鉴于前期试验观察到的不良政治事件情况严重影响病患生活能量密度，在非议 RFS 和 OS 的同时，也要看重生存环境能量密度的审核。

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编辑： 汪宇慧