一文不读 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床研究者审计研究者所的 van Zeijl 近期对癌症的（取而代之）专门设计疗程透过了系统综述，文章发表格在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有数万人死于癌症，其发病叛将仍逐年增长，现在 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年猎食叛将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年猎食叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，动手术仍是疗程的基础，但无论如何改进术式，仅仅采用动手术都很难进一步提高猎食叛将，能够借助专门设计疗程手段。

系统靶向疗程和特异普遍性疗法已被声称有效，研究者者查询了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可截肢癌症的涉及 II/III 期临床研究者检验，以指标（取而代之）专门设计疗程对预防普遍性癌症的。

专门设计疗程

专门设计疗程的临床研究者检验主要集里在分散淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，部分临床研究者检验针对预防普遍性 II 期症状或 IV 期症状。疗程手段除此以外化疗、特异普遍性疗程、酪氨酸、狂犬病、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 抗击病毒（参见图 1）。

图 1 癌症系统疗程的其发展

1． 化疗

尽管重排叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是分散普遍性癌症的标准疗程设计方案，里位猎食为 5.6～11 年底。由于既往研究者样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究者。

2． 特异普遍性疗程

特异普遍性疗法是通过介导症状特异普遍性系统、弱化特异普遍性需要的话来对抗击癌症，分析方法脆弱普遍性较差。由于癌症是特异普遍性原普遍性最强的癌症之一，近数十年该领域研究者最常， 1995 年酪氨酸 a（IFNa）被审批使用专门设计疗程，2011 年开始特异普遍性检查点抗击病毒慢慢蓬勃发展，这些特异普遍性疗法有更高的重排叛将、更长的无病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 酪氨酸

IFNa 疗程晚期癌症的特普遍性并未给予声称，FDA 审批 IFNa 使用专门设计疗程是基于 1995 美国西南部协作组的一项随机折衷 检验（RCT），该检验揭示高口服 IFNa 尽可能会顺延无复发猎食（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相对较小（n = 280）且研究者揭示类固醇有毒很强。之后的 RCTs 和其他研究者都未能声称 IFNa 能顺延远期无分散猎食（DMFS）和 OS。

该类固醇存在争议的另一个原因就是其严重的有毒依赖普遍性严重降低了症状的猎食质量。未来研究者应以致力于标记受惠于 IFN 疗程的亚组群体，以避免无获益群体拒绝接受不必要的疗程。现在发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能顺延 IIb/III-N1 期和溃疡型症状的 RFS 和 DMFS。

表格 1 正在透过或已收尾的预防普遍性癌症专门设计疗程的 III 期临床研究者检验

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b折衷观察普遍性研究者往北OS, RFS, QoL, 有毒状况R收尾整整20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹哌

折衷1年高口服重组IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 有毒

状况

C

收尾整整

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

管控

3 年伊匹哌

折衷

安慰剂

往北

OS, RFS, QoL, 有毒

状况

F

收尾整整

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母哌

折衷

1 年高口服重组 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 有毒

状况

R

收尾整整

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

管控

1 年帕母哌

折衷

安慰剂

往北

OS, RFS

状况

R

收尾整整

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹哌和安慰剂比如说纳武哌

折衷

1 年纳武哌和安慰剂比如说伊匹哌

往北

OS, RFS

状况

C

收尾整整

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

折衷

安慰剂

往北

OS, RFS, QoL, 兼容普遍性

状况

C

收尾整整

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

管控

1 年曾达莫尼或曲美替尼

折衷

安慰剂

往北

OS, RFS, 兼容普遍性

状况

C

收尾整整

2018

请注意

R-招募，C-关闭，F-收尾，PEG-聚乙二醇化，IFN-酪氨酸，

OS-总猎食，RFS-无复发猎食，QoL-猎食疗程

2) 狂犬病

癌症狂犬病可诱导持续普遍性的特异普遍性重排以阻止分散。癌症细胞核强调多种并不相同的涉及特异普遍性，最理想的狂犬病是能包含所有涉及特异普遍性供特异普遍性递呈细胞核（APC）标记并诱导充分的特异普遍性需要的话。早期特异普遍性关联普遍性和诱导的特异普遍性消除相对较弱，此时狂犬病可能会更快地发挥依赖普遍性。

来进行诱导细胞核产生的狂犬病是近似于的个体化疗程，但制备这些狂犬病用时极短，这给同种异体狂犬病的分析方法留下了空间。既往临床研究者检验揭示现在的同种异体狂犬病的欠佳，有些甚至可能会有害，而诱导狂犬病脆弱普遍性较差，2014 年 Wilgenhof 等来进行诱导棒状状细胞核（DC）疗程 III/IV 期术后症状，6.4 年里位随访期便一有 1/3 症状无病猎食且最多 50% 的症状生存。

3) 抗击 CTLA-4 抗击体

细胞核有毒 T 细胞核涉及特异普遍性 4（CTLA-4）是特异普遍性检查点受体抗击病毒，CTLA-4 结合 APC 能消除 T 细胞核功能，进而动摇症状自身的特异普遍性重排。伊匹哌可以截断 CTLA-4 依赖普遍性，有助于 T 细胞核活化和凋亡。临床研究者护理人员必需轻视伊匹哌的病症，最类似于的不良重排除此以外发烧、脑膜炎、内分泌系统副重排（如外周机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度眩晕。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 仅有揭示伊匹哌突出提高 III-IV 期症状里位 OS，28.5% 的症状疾病给予了依靠。因此西欧制剂管理局（EMA）于 2011 年审批伊匹哌使用 III 和 IV 期不可截肢癌症症状的疗程。现在有数项临床研究者检验仍在透过，以研究者并不相同口服伊匹哌针对并不相同仍须症状的。

4) 抗击 PD-1 抗击体

程序普遍性遇害蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核表格面的 T 细胞核共消除受体。正常有组织里 PD-1 与其配位 PD-L1 结合后尽可能会消除以致于的特异普遍性需要的话，可维持特异普遍性耐受。癌症细胞核强调 PD-L1 尽可能会消除 T 细胞核活化和凋亡，抗击 PD-1 抗击体尽可能会截断这一依赖普遍性。

相比伊匹哌，抗击 PD-1 抗击体的病症较少起因但有毒相当，主要的病症除此以外发烧、脑膜炎、胃癌甚至肝衰竭、内分泌疾病、肾炎、肝功能减退以及皮疹、瘙痒症等指甲有毒重排。

2015 年 EMA 审批抗击 PD-1 抗击体纳武哌和帕母哌使用疗程不可截肢的 IIIc 和 IV 期癌症，同年 FDA 审批联合分析方法纳武哌和伊匹哌疗程晚期癌症。研究者声称纳武哌突出提高 BRAF 野生型症状的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项涉及临床研究者检验比较抗击 PD-1 抗击体与抗击 CTLA-4 抗击体或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 抗击体使用可截肢晚期癌症症状的，现在检验仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 抗击病毒

约 50% 的癌症症状存在 BRAF 等位基因，等位基因与日照有关。介导的苏氨酸腺苷 BRAF 通过介导丝裂原活化蛋白腺苷（MAPK）通路在细胞核凋亡里发挥不可忽视依赖普遍性，而 MEK 是 MAPK 通路三角洲的酪氨酸腺苷。

研究者揭示 BRAF 抗击病毒威罗菲尼和曾达莫尼尽可能会持续普遍性 III-IV 期 BRAF 等位基因的症状产生强烈的需要的话，但 6～8 年底后症状会出现抗击药普遍性和疾病十分困难，这种抗击药普遍性部分是由于 BRAF 便介导或 MEK 等位基因（参见图 2）。

联合分析方法 BRAF 抗击病毒和 MEK 抗击病毒尽可能会顺延 PFS 和 OS，增加重排叛将。类似于的类固醇副重排除此以外关节痛、眩晕、水肿、恶心和发烧，BRAF 抗击病毒还能持续普遍性肤损害，如皮疹、；也、以致于角化，甚至指甲。

图 2 BRAF 抗击病毒起因抗击药普遍性的原理

取而代之专门设计疗程

取而代之专门设计疗程不仅能改善实体的结节病，还能提高动手术截肢叛将和局部依靠叛将，其尽可能会通过监测重排和术后病变透过指标，对取而代之专门设计疗程不需要的话的症状可以改用更合适的管控。预防普遍性癌症的取而代之专门设计疗程还处在早期阶段，以特异普遍性疗程为主，除此以外酪氨酸、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 抗击病毒、T-VEC，涉及临床研究者检验仍在透过里。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被审批使用疗程晚期癌症。T-VEC 尽可能会在细胞核里复制并激发这些细胞核产生粒细胞核-巨噬细胞核集落激发因子（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被被囚。）

小结

（取而代之）专门设计疗程在晚期癌症的较差引起了最常的瞩目，大家都在翘首憧憬 III 期临床研究者检验的验证结果，鉴于里后期检验观察到的不良事件严重影响症状家庭质量，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食质量的指标。

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校对： 汪宇慧